Aunque los ensayos clínicos son útiles para determinar la eficacia de un fármaco específico en una población de pacientes, no son tan fiables a la hora de precisar la respuesta de un paciente concreto al fármaco o al régimen de dosificación, o cómo puede afectar el fármaco a la calidad de vida del paciente debido a la toxicidad relacionada con el tratamiento. En la actualidad, el uso de secuenciación del exoma completo de nueva generación más sofisticada y un mayor conocimiento de la diversidad genética de los tumores están dando lugar a pruebas genéticas más exhaustivas, que incluyen tanto el ADN tumoral (somático) del paciente como el ADN de la línea germinal para identificar la terapia más eficaz y segura para ese paciente. El resultado ofrece a los médicos la posibilidad de evaluar con mayor precisión los beneficios y riesgos de un tratamiento específico para un paciente concreto.

“El genoma somático puede ayudar a los oncólogos a predecir el comportamiento del tumor de un paciente si se deja sin tratar (pronóstico) o se trata (predicción de eficacia), y el genoma de la línea germinal puede influir en el pronóstico, así como ayudar a evaluar el nivel de toxicidad relacionada con los fármacos que probablemente experimentará el paciente”, afirmó Howard L. McLeod, PharmD, Director Médico del Instituto de Medicina Personalizada de la Familia DeBartolo y miembro principal del Departamento de Epidemiología del Cáncer de Moffitt Cancer Center en Tampa (Florida).

Según el Dr. McLeod, a medida que el coste de la secuenciación de nueva generación siga disminuyendo y la tecnología continúe avanzando, será posible identificar de forma rutinaria los factores farmacogenéticos en el ADN somático y germinal de los pacientes e individualizar con mayor precisión la toma de decisiones sobre el tratamiento de los pacientes con cáncer.

Mientras tanto, el Dr. McLeod confía en el Comité de Acción de Genómica Clínica que ayudó a establecer en Moffitt para informar sobre la atención a los pacientes con cáncer avanzado y pocas opciones de tratamiento. El Comité de Acción de Genómica Clínica actúa como junta de tumores moleculares del centro oncológico e incluye un equipo multidisciplinar de oncólogos médicos, farmacéuticos, patólogos, científicos básicos, asesores genéticos y especialistas en cuidados paliativos encargados de evaluar los casos de pacientes difíciles y de traducir el análisis genético tumoral en atención directa al paciente.

El ASCO Post habló con el Dr. McLeod sobre cómo está integrando la información genética somática y de la línea germinal en la atención a sus pacientes y cómo los avances en la tecnología de secuenciación mejorarán la atención personalizada de todos los pacientes.

Programa de secuenciación ‘Ramping Up

¿Cómo utilizar las pruebas farmacogenéticas para predecir el pronóstico del cáncer y la exposición, respuesta y toxicidad del tratamiento en sus pacientes?

Aunque la secuenciación genómica de los tumores cancerosos es bastante común en la actualidad, el grado de exhaustividad de las pruebas varía de unas instituciones oncológicas a otras. Por lo general, muchos de los grandes centros oncológicos utilizan la secuenciación somática para dirigir a los pacientes hacia los ensayos clínicos adecuados o hacia el uso no indicado de un fármaco. La secuenciación de la línea germinal del ADN de un paciente todavía no se realiza de forma rutinaria. Los médicos tienden a centrarse en el tumor del paciente y asumen que la secuenciación de la línea germinal es más una medida de control de calidad y no algo que deba hacerse para dirigir la atención.

Lo que hemos descubierto es que no se puede mantener un debate preciso sobre los riesgos/beneficios del tratamiento con los pacientes a menos que se sepa cómo reaccionarán físicamente a un tratamiento concreto. Esto es especialmente importante cuando existen dos o más opciones de tratamiento con la misma eficacia.

Actualmente realizamos análisis rutinarios del ADN de los tumores de los pacientes y estamos intensificando un programa de secuenciación que incluye tanto la secuenciación de la línea germinal como la somática. Y las razones para ello son muchas. La más importante es que la imprevisibilidad de la respuesta a un tratamiento puede conducir a la administración de una terapia ineficaz para un paciente, permitiendo que el tumor siga creciendo y dificultando el control del cáncer con terapias futuras. Además, hay que tener en cuenta los costes financieros asociados a esas terapias ineficaces, así como el coste de una menor calidad de vida debido a las toxicidades relacionadas con el tratamiento.

Estos costes hacen que sea fundamental desarrollar estrategias para seleccionar los mejores tratamientos para cada paciente.

Predicción de la toxicidad de los fármacos

¿Está la tecnología de secuenciación de nueva generación lo bastante avanzada como para proporcionar perfiles genómicos completos del ADN somático y de la línea germinal de un paciente con el fin de seleccionar con precisión las terapias adecuadas y limitar la toxicidad de los fármacos?

Sí, lo es. La tecnología dista mucho de ser perfecta, pero el tipo de datos que podemos obtener sobre las variantes somáticas y de la línea germinal de un paciente nos permite identificar a los pacientes con una alta probabilidad de fracaso del tratamiento, así como la posibilidad de que aumente la toxicidad por problemas como la neuropatía o los problemas gastrointestinales. A medida que nuestros datos se enriquezcan, llegaremos al punto de poder predecir todas las toxicidades graves de los fármacos.

Factores de riesgo cardiovascular

¿Está utilizando la secuenciación genómica para identificar problemas como el riesgo cardiovascular a partir del tratamiento?

Actualmente, los factores de riesgo cardiovascular que estamos evaluando son la variante genética de la miocardiopatía o la arritmia cardiaca. Aún no somos capaces de detectar los marcadores genéticos que se asocian al riesgo de infarto de miocardio en la población general. En este momento, estamos tratando de identificar a los pacientes que pueden ser susceptibles de sufrir acontecimientos extremos por el tratamiento, como los que son propensos a experimentar insuficiencia cardiaca tras unas pocas dosis de doxorrubicina. Con el tiempo, podremos obtener rápidamente la información genética somática y de la línea germinal, y entonces podremos empezar a ampliar el alcance clínico de la aplicación de tratamientos individualizados a los pacientes.